口服固体制剂开发要点浅析之参比制剂研究

随着中国一致性评价工作的推进，越来越多的口服固体制剂原研产品在国内得到开发并获批上市。在国家集采深入推进的背景下，仿制药价格下降，对其开发成本（包括效率、周期和成功率）提出了更高要求。下文将从研发、生产及监管三个角度简要概述当前现状。

市场基数大、仿制难度低的产品已得到较为充分的开发并面临市场竞争，而部分市场规模较小或开发难度较高的产品仍存在待开发的潜力。同时，在全球新药研发热潮的推动下，越来越多新化合物和新递送技术通过研发和监管审批进入市场，因此，部分尚未被充分开发以及专利到期后的药品仿制仍值得关注。
     过去几年，专注于仿制药的企业数量持续增加，从研发突破到产品落地均取得诸多进展，但我们仍需正视研发周期、成功率及成本等方面有待进一步提升的问题。

随着国家药品集中采购的稳步推进，仿制药的大批量、稳定供应已成为业界频繁讨论的话题。稳健且大批量的生产工艺，有赖于研发阶段准确的参比制剂研究、合理的处方设计以及科学的工艺开发。

过去几年，CDE发布了多项务实的技术指导原则，例如《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则（试行）》和《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（试行）》等。一方面，这些指导原则明确了技术要求，统一了监管机构与企业对关键技术环节的理解与标准，从研发源头提升了效率，避免在审批阶段出现不必要的发补研究。另一方面，通过研读这些指导原则可发现，其结合了国内外现行法规与指导原则，并吸纳了行业专家建议，相比国外监管机构发布的内容更为系统、科学。
综合来看，一方面国内口服固体制剂在过去几年发展迅速，相应技术指导原则应运而生；另一方面，审批过程中仍存在部分仿制药产品开发研究不充分的问题，这不仅影响产品开发的成功率，也可能对获批后的稳健生产带来潜在风险。

基于以上背景，本文旨在对口服固体制剂（仿制药）开发中的参比制剂研究要点进行浅析，通过实例解析及关键环节的拆分，明确各阶段研究的工作重点，以帮助研发人员更全面地理解前期需关注的内容，从而提升研发效率与质量，同步提高获批仿制药质量的稳健性。

根据口服固体制剂仿制药开发的时间线，可将其按功能模块划分为：一、参比制剂研究；二、小试研究；三、技术转移；四、工艺与验证；五、申报。下文将针对第一部分“参比制剂研究”进行拆解与要点分析。

该部分通常分为两方面：

一、参比制剂的调研，包括是否已纳入参比制剂目录（如未纳入，需评估其在美国、欧盟等监管体系是否具备参比地位以评估遴选风险）、上市国家、规格变更历史等，以尽可能详细了解其上市历程及处方演变过程。对于在美国和欧盟上市的产品，可获取辅料名称；对于在俄罗斯和阿根廷上市的产品，可通过说明书获取辅料名称及用量。同时，如能检索到参比制剂的相关制剂专利，可与参比制剂标签进行复核，以明确实施例，有助于加深对参比制剂工艺路线及用量的理解，从而提升研发效率。

二、参比制剂的常规质量研究，包括含量、含量均匀度、有关物质、释放特性，以及在不同稳定性条件下的波动情况。

参比制剂研究过程中需重点关注以下几点：

1、多批次参比制剂的多介质溶出曲线研究，有助于全面了解参比制剂的客观水平。溶 出曲线比对的前提是准确把握参比制剂的基准水平。不可假定所有批次制剂质量完全一致，仅凭一批结果代表整体水平。应考虑参比制剂因原辅料特性及工艺波动可能导致释放行为的差异，建议研究3-5批，条件允许时应尽量拉大批次间隔（优选使用不同批次原辅料生产的参比制剂）。

2、非常规项目比对：

2.1、对于部分无法获取辅料用量的产品，通常通过反向工程实现部分或全部辅料的定性与定量。对于易于实现的辅料，如微晶纤维素等不溶性辅料，可结合处方特点准确、快速地获取其用量及型号（可通过显微镜辅助观察粒径），该方法非常推荐。获取这些信息后，可结合经验初步判断其在处方中的作用，例如小粒径MCC（如pH101）常作为内相使用，而pH102常作为颗粒外相使用，从而确定辅料在配方中的位置，同时有效缩小其他辅料的用量范围。在此过程中，关键是在明确辅料种类后，对其在处方中的功能进行初步预测，并随着研发推进进一步明确其位置、型号和作用。
对于部分用量较小的辅料，需借助精密仪器进行定性与定量分析，尤其是对产品关键质量属性（CQA）影响较小的辅料，需权衡定性定量的准确性风险与对处方开发的收益。

2.2、需关注部分未列入质量标准的属性在开发阶段的重要性，例如胶囊剂的崩解时间，普通片的静态崩解时间及现象。

举例来说，某普通片在前期开发中需重点关注参比制剂的静态崩解时间与现象。如某品种在静态崩解观察中显示，药片在溶解过程中呈现溶蚀现象，静态条件下片芯完全溶蚀的时间为30分钟。该属性对后续开发极为重要（甚至高于常规溶出曲线比对）。了解该崩解行为有助于指导仿制药开发，例如通过调整崩解剂的位置、型号、用量及制粒强度等条件，使自研产品与参比制剂均呈现相似的溶蚀现象，再进一步优化以达到一致。对于BCS I类化合物，若静态崩解现象与时间基本一致，四条溶出曲线的拟合也将更为顺利。同时，静态模拟排除了溶出机械力可能带来的过度区分风险，反而有助于降低生物不等效的风险。

通过上述实例可见，关注一些非常规质量属性（如现象观察和时间设定）有助于提升仿制药开发的效率与成功率，避免前期因过度依赖溶出曲线研究而导致误导性目标，是早期开发中需关注的内容，也是提升研发效率的潜在途径。

仿制药研究中的参比制剂研究是至关重要的一环。该环节需通过深入调研、必要的辅料反向研究及关键质量属性的识别，明确关键质量属性的比对目标，从而为后续研发效率的提升、成功的生物等效性研究以及稳定的商业化生产奠定基础。