Moderna连拿两个里程碑，mRNA下一步瞄准哪些方向？

流感疫苗和个体化癌症疫苗针对的是两类完全不同的问题，前者需要快速匹配不断变化的病毒抗原，后者则需要根据患者肿瘤突变定制新抗原。但从技术的底层逻辑来看，这两者都利用了mRNA的同一种能力，就是通过改变核酸序列，重新定义细胞需要表达的蛋白。

这也是mRNA技术能够从疫苗走向治疗领域的基础。现在，它已逐渐进入到肿瘤治疗、蛋白替代、免疫调节和基因编辑等领域。随着应用场景越来越多，mRNA相关的技术路线也在逐渐分化。

在细胞里，DNA负责储存遗传信息，mRNA负责将信息传递到核糖体，进而翻译合成蛋白质。mRNA药物就是利用了这个过程，我们可以在体外设计一段特定的mRNA，将其递送进入细胞，让细胞在一段时间内表达目标蛋白。mRNA并不会直接修改DNA，它更像是一段可以被细胞读取，也可以被重新设计的临时指令。只要修改编码序列，理论上就可以改变最终表达的蛋白，这也是mRNA具有平台化潜力的根本原因之一。

流感疫苗利用mRNA表达病毒抗原，intismeran autogene则根据患者肿瘤中的突变信息，设计编码多个肿瘤新抗原的mRNA，让细胞表达这些抗原并激活针对肿瘤的免疫反应。两种产品背后的应用逻辑不同，但都建立在同一个基础上，即用序列设计定义最终的蛋白表达。

这也使mRNA与基因编辑也因此产生了联系，但两者并不是同一种技术。基因编辑的目标是修改DNA，而mRNA可以作为Cas9等编辑工具的表达载体。也就是说，mRNA负责表达工具，基因编辑负责修改DNA。

因此，mRNA的价值并不在于疫苗这一产品形态，而是它提供了一种可编程的蛋白表达方式。同一套底层逻辑，可以被用于不同的治疗场景。难点在两个地方，能否设计出合适的RNA，并把它高效送到目标细胞。后续mRNA技术的发展，基本都围绕这两个问题展开。

传统线性mRNA进入细胞后，很快被翻译并随即被核酸外切酶分解，适合一次性、短期表达的需求，比如疫苗。但在蛋白替代或基因编辑等应用场景中，科学家需要更持久的表达窗口。这推动了两种新的RNA路线发展。

自复制RNA（saRNA）在序列中加入了病毒复制酶相关元件。这样一来，RNA进入细胞后能自我扩增，较低的初始剂量就能实现高水平的蛋白表达。缺点也很明显，复制酶本身的免疫原性较强，容易触发人体先天免疫反应，可能影响表达效率，也限制了重复给药的可行性。

另一类，环状RNA（circRNA），则通过化学环化的方式把分子头尾相连，形成共价闭合结构，能显著抵抗外切酶，维持表达周期可长达数周甚至数月，是目前长效mRNA 最具潜力的技术路线。但环化和纯化工艺尚未成熟，产业化还有一段距离。

表1：三种RNA分子形态的核心差异

mRNA本身是一种脆弱的大分子，很难独立穿过细胞膜，必须依赖递送系统进入细胞。LNP脂质纳米颗粒是目前的主流方案，被大量临床数据证实可行。但LNP也存在缺陷，大多数LNP通过静脉注射后，容易在肝脏聚集。对于肝脏疾病这可能是好事，但是靶点如果在肺、中枢神经系统或特定免疫细胞，肝脏富集反而成为了技术障碍。

所以，当下mRNA递送技术的核心方向，正在从通用型LNP向靶向型递送转变。研究人员正在根据不同靶点，调整LNP的组成和表面结构，探索类似SORT-LNP及配体偶联的新策略，尝试提高组织和细胞的精准靶向。LNP之外，像外泌体、病毒样颗粒等非LNP系统也在积极探索。

在疫苗领域，成熟的LNP和肌肉注射方式已经满足需求；但针对肿瘤、蛋白替代和体内基因编辑，递送系统面对最大挑战还是怎么精准定位特定组织、细胞，乃至突破内体屏障，把药物准确送到位。因此，未来mRNA的技术竞争，很可能不再只是RNA本身，而是RNA分子、递送系统与给药方式的综合能力。

除了RNA形态和递送方式，mRNA还有一个非常重要的变量，也就是序列。一条mRNA并不只是简单的一段编码序列，帽结构、UTR区域、密码子、核苷修饰等多个因素都会影响RNA的稳定性、翻译效率、免疫原性以及蛋白表达。

长期以来，这类优化工作往往依赖经验和大量实验筛选，但随着候选序列数量快速增加，这种方法正在变得越来越低效，想全靠人工实验几乎不可能。更复杂的是，不同应用场景对序列有完全不同的需求。

现在越来越多的AI工具已经加入这一流程，让这项工作变得更加高效。通过对大量序列、结构与实验数据进行建模，可以在实验前对候选序列进行预测和筛选，从而减少盲目试错，让序列优化逐渐从经验驱动走向数据驱动。

表2：不同应用场景下的技术组合选择

通过重新组合RNA形式、序列设计、递送系统和给药方式，同一种底层技术可以被塑造成完全不同的产品。这就是它从单一产品技术走向平台技术的关键。

从季节性流感疫苗，到个体化mRNA癌症疫苗，mRNA正在进入更多治疗场景。它的价值也逐渐清晰，成为覆盖预防、治疗、体内基因编辑的通用蛋白表达技术平台。mRNA研发需要解决的问题也越来越具，序列设计的效率与精准度、递送系统的组织靶向能力，以及细胞内蛋白表达的可控性，这也对研发效率和技术协同提出了更高要求。

与此同时，mRNA研发涉及序列设计、DNA模板及载体构建、验证和生产开发等多个环节，每个环节都对技术可靠性与落地效率提出了更高要求。云舟生物正围绕mRNA研发持续完善相关技术能力，可为不同技术路线提供从设计、构建到验证和生产开发的全方位支持。

mRNA的下一站，不只是更多种疫苗，它正在逐渐成为一套可以被重新设计、重新组合，并不断拓展应用边界的技术平台。

关于VectorBuilder云舟生物

VectorBuilder云舟生物是世界知名分子生物学家蓝田博士创办的基因递送领军企业，在全球设有10余家子公司和办事处，2023年晋升为全球独角兽企业。

云舟生物独创“载体家”平台，开启了个性化基因载体的商品化时代；目前已赋能全球130多个国家和地区，为超过7000家顶尖科研院校和制药公司提供服务，在QS前100高校的客户覆盖率达到了90%，全球TOP30药企的客户覆盖率亦超过90%，产品成果的全球文献引用量逾7000篇。

云舟生物的基因药物CRO、CDMO项目遍布北美、欧洲、日本等多个国家和地区，已成功助力全球数十个项目成功开展IIT或IND研究，其中GMP级别的质粒和慢病毒载体已获得美国FDA的IND正式批准，用于在美国的多中心临床试验。

云舟生物致力于系统性攻克基因递送行业的关键技术瓶颈，为行业和世界创造不可取代的价值。